Кишечная микробиота: как бактерии влияют на течение ССЗ
Автор текста: Анна Гвоздева — врач функциональной диагностики ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России, врач функциональной диагностики ГКБ № 23 им. И.В. Давыдовского, кардиолог
Какие метаболиты микробиоты влияют на ССЗ
Статистика. Микробиота содержит 10 млн генов; это причина огромных ее метаболических возможностей. Кишечная микробиота оказывает влияние на организм хозяина, модулируя иммунную защиту, метаболизирует желчные кислоты и ксенобиотики, регулирует не только гомеостаз кишечника, но и влияет на функции мозга.
К основным метаболитам микробиоты, обладающим влиянием на сердечно-сосудистую систему, относятся триметиламин (ТМА), триметиламин-N-оксид (ТМАО), короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) (уксусная, пропионовая и масляная). Сюда же можно включить факторы, активирующие афферентные волокна блуждающего и симпатических нервов. Лучше всего изучена роль ТМА, ТМАО и КЦЖК (рисунок).
Рисунок. Влияние кишечной микробиоты на развитие сердечно-сосудистых заболеваний
Триметиламин и триметиламин-N-оксид (ТМА и ТМАО). При употреблении красного мяса — говядина, свинина, баранина — микрофлора кишечника превращает содержащиеся в нем в избытке L-карнитин, бетаин и холин в ТМА. Затем в печени под воздействием ферментов из группы флавин-монооксидаз (ФМО-3) он превращается в ТМАО. У пациентов с сердечной недостаточностью уровень ТМАО в крови выше нормы, причем степень повышения коррелирует со снижением функционального статуса и неблагоприятными исходами. По-видимому, повышение уровня ТМАО при сердечной недостаточности обусловлено повышенной проницаемостью кишечного барьера, характерного для этой категории пациентов.
Метаанализ 19 исследований, включивший более 19 тыс. пациентов, показал, что повышенный уровень ТМАО в плазме ассоциируется с повышенным риском повторных госпитализаций и смерти. Есть и корреляция с повышенным уровнем натрийуретического пептида (BNP) и развитием диастолической дисфункции. Кроме того, ТМАО вызывает развитие гипертрофии и фиброза миокарда.
Данные литературы свидетельствуют о том, что ТМАО обладает проатерогенными эффектами. Он угнетает синтез желчных кислот из холестерина в печени и синтез их транспортеров. Есть данные, что ТМАО способен повышать реактивность тромбоцитов — это может играть роль в развитии атеротромбоза. Кроме того, ТМАО ускоряет развитие эндотелиальной дисфункции и снижает способность эндотелия к восстановлению.
Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). Другими биомаркерами метаболической активности микробиоты служат хорошо изученные КЦЖК. Это жирные кислоты, в которых меньше 6 атомов углерода. Они положительно влияют на состояние кишечника и его барьерную функцию. 95% состава КЦЖК в ЖКТ приходится на уксусную (2 атома углерода), пропионовую (3 атома углерода) и масляную (4 атома углерода), которые находятся в просвете толстого кишечника в соотношении 60/20/20.
К сведению
Ацетат производят преимущественно анаэробные ацетогенные микробы путем ферментации из пирувата через ацетил-CoA; пропионат и бутират продуцируют другие микроорганизмы. Так, пропионат в основном образуют Bacteroidetes и класс Negativicutes филотипа Firmicutes, тогда как в образовании бутирата участвуют Ruminococcaceae и Lachnospiraceae, а также другие семейства филотипа Firmicutes. При многих заболеваниях сердечно-сосудистой системы развивается дисбиоз. Одно из его проявлений — возрастание соотношения Firmicutes/Bacteriodetes, что приводит к снижению доли микроорганизмов, ферментирующих пищевые волокна и производящих КЦЖК.
КЦЖК обладают протективными свойствами в отношении сердечно-сосудистой системы. Так, например, в одной из работ бутират замедлял прогрессирование атеросклероза, уменьшая всасывание холестерина в кишечнике. Он регулировал экспрессию белков-переносчиков: основного переносчика холестерина в кишечнике — Ниманн-Пика С1-подобного белка и АТФ-связывающих кассетных (ABC) транспортеров G5 и G8. Эти молекулы также могут снижать уровень холестерина за счет усиления выведения желчных кислот с калом и усиления экспрессии рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛНП), которые захватывают атерогенные частицы из периферического кровотока.
Данные литературы свидетельствуют о том, что ацетат, бутират и пропионат могут снижать артериальное давление (АД), лучше всего это удается ацетату. На животных моделях продемонстрировали, что пропионат способствует регрессии гипертрофии левого желудочка. Кроме того, КЦЖК улучшают постинфарктное восстановление миокарда, вызывая инфильтрацию моноцитами периинфарктной зоны.
Молекулярный водород — биомаркер антиоксидантной активности микробиоты. Молекулы водорода защищают мозг в условиях ишемии-реперфузии и инсульта, нейтрализуя активные формы кислорода: гидроксильный радикал (ОН-) и пероксинитрит (ONOO-). Кроме того, водород снижает уровень маркеров окислительного стресса — малонового диальдегида, производных тиобарбитуровой кислоты и 8-гидрокси-деоксигуанозина. Водород может оказывать противовоспалительное действие, снижая синтез провоспалительных цитокинов и предотвращая апоптоз.
Как микробиота участвует в патогенезе ИБС
Считается, что системное воспаление, опосредованное микробиотой, представляет собой основной фактор влияния кишечных бактерий на атеросклероз и ассоциированные с ним заболевания. Воспалительные пути частично опосредованы активностью Toll-подобного рецептора (TLR), при этом есть доказательства такой связи у грызунов, но доказательства ее у людей малочисленны. ТМАО, вырабатываемый печенью из кишечного ТМА, способствует образованию и накоплению пенистых клеток.
С ИБС также ассоциирован метаболизм триптофана. Индол, который посредством микробиоты образуется из незаменимой аминокислоты триптофана, стимулирует выработку ИЛ-22 в кишечнике и укрепляет эпителиальный барьер. При некоторых состояниях, например, ожирении, усиливается метаболизм триптофана в сторону кинуренина — метаболита, не обладающего антиатерогенными свойствами.
Микробные компоненты кишечника могут вызывать вялотекущее воспаление. Липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий может проникать в кровоток через нарушенный или даже неповрежденный кишечный барьер, вызывать воспаление, предрасполагающее к атеросклерозу. Механизмы, через которые микробиота может влиять на развитие ИБС, мы описали в таблице.
Таблица. Патофизиологические механизмы связи микробиоты с ИБС
Как можно повлиять на состав кишечной микробиоты и улучшить течение ССЗ
Пробиотики — это микроорганизмы, которые достигают просвета кишечника. Считается, что пероральный прием пробиотиков может защищать от развития ССЗ. Одни из возможных механизмов — укрепление эпителиального барьера кишечника и усиление выведения желчных кислот. Первое снижает проницаемость кишечной стенки для ЛПС, второе — уровень холестерина.
К сведению
На экспериментальных моделях пробиотик Lactobacillus rhamnosus GR-1 улучшал ремоделирование сердца и насосную функцию сердца у крыс с острым инфарктом миокарда. Лечение мышей с экспериментально воспроизведенным атеросклерозом с помощью Bacteroides vulgatus и B. dorei замедляло образование атеросклеротических бляшек. В других работах авторы показали, что потребление препаратов Lactobacillus acidophilus может снижать уровень холестерина у человека, а Lactobacillus plantarum снижает уровень ТМАО в плазме у мышей.
Эти исследования подчеркивают терапевтический потенциал некоторых пробиотических продуктов. Однако следует иметь в виду, что большинство заявлений о пользе пробиотиков основаны на скудных доказательствах, а убедительных данных пока нет. Кроме того, эти доказательства остаются в значительной степени специфичными для конкретных штаммов.
Пребиотики — это неперевариваемые пищевые компоненты, например, инулины, которые способствуют росту или усилению активности определенных микроорганизмов. Аналогично пробиотикам, исследования пребиотиков в контексте их протективных свойств проводили в основном на животных; данные об исследованиях с участием людей малочисленны. Предполагают, что потенциальный механизм их действия также заключается в укреплении кишечного эпителиального барьера.
Синбиотики — это комбинации пробиотиков и пребиотиков. В нескольких небольших работах авторы продемонстрировали пользу от применения синбиотиков при ССЗ. К примеру, у пациентов с диабетом и ИБС 12-недельное применение синбиотиков привело к улучшению гликемического статуса и повышению уровней ЛВП, но не влияло на сердечно-сосудистые исходы. В другом исследовании применение этих препаратов показало умеренное снижение общего холестерина и ЛНП; время наблюдения также составило 12 недель. Самую эффективную комбинацию среди синбиотиков и ее влияние на сердечно-сосудистые исходы на текущий момент не определили.
Диета. Результаты последних исследований подтверждают гипотезу об отрицательном влиянии американской (западной) диеты с малым содержанием пищевых волокон на долю КЦЖК-производящих микроорганизмов микробиоты кишечника. Это может увеличивать риск развития метаболических нарушений. Эти данные — дополнительное обоснование для рекомендаций по здоровому питанию, включающих увеличение потребления пищевых волокон. Диета с высоким содержанием пищевых волокон, например, средиземноморская, увеличивает долю ацетат-продуцирующих бактерий, которые снижают риски развития ССЗ.
Данные о положительном влиянии пищевых волокон могут объясняться не только увеличенным синтезом КЦЖК, но и повышенным образованием микробиотой водорода, который повышает антиоксидантный потенциал организма.
Жиры тоже могут влиять на состав микробиоты и на ее функциональные характеристики. Известно, что растительные масла, содержащие больший процент ненасыщенных жиров, чем животные жиры, увеличивают долю полезных Lactobacillus и Bifidobacteria, способных генерировать водород.
Статины. Есть указания на модулирующее влияние статинов в отношении микробиоты кишечника. Дополнительным механизмом, объясняющим плейотропные эффекты статинов, может быть их способность угнетать функцию метан-генерирующих архей, так как ингибирование HMG-CoA редуктазы архей подавляет синтез их мембран. Наибольшей активностью в этом отношении обладал ловастатин, способный на 97% подавить их рост.
Другие методы. Физическая активность связана с усилением продукции КЦЖК кишечными бактериями. Фекальная трансплантация имеет медицинскую ценность при определенных патологических состояниях, например, при клостридиальных инфекциях. Однако нет убедительных данных о том, что с ее помощью можно повлиять на состав микробиоты таким образом, чтобы она защищала от ССЗ. В исследованиях на животных моделях оценивали эффекты селективного ингибирования выработки ТМАО — они дали многообещающие результаты. Однако на людях такой подход пока не изучили.
Ссылка на оригинал: https://e.cardio-practice.ru/1074694
Источник: https://vrachirf.ru/